Prelomno otkriće: nova genska terapija usporava simptome Huntingtonove bolesti

• Nova genska terapija AMT-130 kompanije uniQure usporila je napredovanje Huntingtonove bolesti za 75% tokom tri godine, što je prvi dokaz da je moguće značajno usporiti tok ove smrtonosne nasljedne neurološke bolesti.

• Terapija koristi adeno-asocirani virus (AAV) za unos DNK u neurone, gdje se proizvodi mikroRNK koja blokira sintezu toksičnog huntingtin proteina nastalog zbog prekomjernog ponavljanja CAG sekvenci u HTT genu.

• Liječenje se izvodi kroz jednokratnu operaciju mozga, a iako su rezultati vrlo obećavajući, terapija je invazivna, skupa i još uvijek u ranoj fazi testiranja.

Huntingtonova bolest, poznata i kao Huntingtonova koreja, smrtonosna je nasljedna neurološka bolest za koju do sada nije postojao lijek koji može usporiti njeno napredovanje. No, novo kliničko ispitivanje pokazalo je da bi genska terapija mogla donijeti dugo očekivani proboj u liječenju. Američko-nizozemska kompanija uniQure objavila je da njihova eksperimentalna terapija AMT-130 može usporiti napredovanje simptoma bolesti za čak 75% tokom tri godine, u poređenju s osobama koje nisu primale lijek.

Šta je Huntingtonova bolest?

Huntingotonova bolest je rijetka neurodegenerativna bolest uzrokovana je mutacijom u genu HTT, koji kodira protein huntingtin – ključan za zdravlje neurona. Za razliku od većine mutacija koje uništavaju funkciju proteina, ova genetička greška dovodi do stvaranja toksičnog oblika huntingtina, koji oštećuje moždane ćelije. Dovoljno je naslijediti samo jednu kopiju oštećenog gena da bi se bolest razvila.

Razlika između normalnog i mutiranog huntingtina je u broju ponavljanja trinukleotidne sekvence CAG u genu HTT na hromosomu 4. Zbog ovoga, jer se ne radi o brisanju ili zamjeni nekog para baza, ova mutacija je neobična. Normalni alel HTT gena ima između 10 i 35 ponavljanja CAG (CAG kodira aminokiselinu glutamin). Protein huntingtin tada funkcioniše normalno i učestvuje u raznim procesima u neuronima, poput transporta molekula i održavanja ćelijskog zdravlja. Nasuprot tome, mutirani alel ima 36 ili više CAG ponavljanja. Kada ih je 40 ili više, bolest gotovo sigurno nastupa. Preveliki nizovi CAG dovode do stvaranja produženog lanca glutamina (tzv. poliglutaminski trag, polyQ tract).

Ovo dovodi do nepravilnog formiranja 3D strukture proteina huntingtina, on se nepravilno savija i agregira. Takav nepravilan protein ometa funkciju neurona i s vremenom dovodi do njihove degeneracije. 

Najpogođeniji su nervi u dijelu koji nazivamo striatum – a koji pripada bazalnim ganglijama, a ključan je za kontrolu voljnih pokreta i motoričko učenje.

Sve ovo je i otežavalo tertirane bolesti i razvoj potencijalnih terapija. Time je postignuće kompanije uniQure, koja je osnovana samo da se bavi razvojem terapije za Huntingtonovu bolest, zaista probojno.

Prvi simptomi se obično javljaju između 30. i 40. godine života. Bolest često ostaje dugo bez simptoma a započinje nevoljnim, trzavim pokretima (koreja), problemima s ravnotežom, a zatim napreduje ka kognitivnom propadanju, poteškoćama u govoru i gutanju. Na kraju je fatalna.

Kako funkcioniše nova terapija?

AMT-130 pripada grupi genskih terapija, koje koriste bezopasne viruse kao nosače genetičkog materijala. U ovom slučaju koristi se adeno-asocirani virus (AAV), koji u neurone prenosi komad DNK. Umjesto da doda novi gen, DNK sadrži uputu za proizvodnju mikroRNK – molekule koja se “lijepi” za glasničku RNK (mRNA) mutiranog HTT gena i blokira sintezu toksičnog proteina.

Za razliku od ranijih pokušaja (poput antisense oligonukleotida, koji su propali u kasnoj fazi ispitivanja 2021.), AMT-130 se daje direktno u mozak. Tokom jedne operacije koja traje oko 12 sati, kroz male otvore u lobanji uvodi se kateter u regije mozga najviše pogođene bolešću – kaudatnu jezgru i putamen. Virus tada prenosi DNK u neurone, koji trajno počinju proizvoditi mikroRNK i blokirati stvaranje štetnog proteina.

Rezultati i ograničenja

U ispitivanju je učestvovalo 29 pacijenata s uznapredovalom bolešću (faza 2 ili rana faza 3). Njihovi rezultati su upoređeni s bazom od gotovo 1600 oboljelih. Najveći uspjeh zabilježen je kod 12 pacijenata koji su primili visoku dozu: njihov gubitak funkcija bio je četiri puta sporiji od očekivanog. Također su imali manje promjene na testovima kognitivnih sposobnosti i niže vrijednosti neurofilament light proteina (CSF NfL), markera koji pokazuje propadanje neurona.

Nuspojave su bile relativno blage, iako tretman zahtijeva invazivnu operaciju mozga. Naučnici ipak upozoravaju da se radi o maloj studiji, čiji rezultati još nisu objavljeni u naučnom časopisu. Terapija će vjerovatno biti izuzetno skupa – cijena bi mogla iznositi više od 2 miliona dolara, koliko koštaju i druge genske terapije.

Šta dalje?

Prema najavama iz uniQure-a, podaci će uskoro biti dostavljeni američkoj Agenciji za hranu i lijekove (FDA), a odobrenje se očekuje 2026. godine. Stručnjaci ističu da bi terapija mogla biti najefikasnija ako se primijeni prije pojave simptoma, kod osoba za koje se zna da nose mutirani gen.

Ako se ovi nalazi potvrde u većim studijama, AMT-130 bi mogao postati prva terapija koja usporava tok Huntingtonove bolesti – što bi značilo ogroman korak naprijed za pacijente i njihove porodice.

Izvori i reference

1. uniQure press release
2. Science magazine

Naslovna ilustracija je kreirana pomoću alata umjetne inteligencije

The post Prelomno otkriće: nova genska terapija usporava simptome Huntingtonove bolesti appeared first on Nauka govori.